Viên clarithromycin nổi trong dạ dày
Đề tài thành công với dạng bào chế thuốc mới, bào chế viên có tính chất nổi (lưu giữ trong dạ dày một khoảng thời gian xác định), được Sở Khoa học và Công nghệ TP.HCM nghiệm thu tháng 9/2018.
ThS. Cao Thị Thanh Thảo (chủ nhiệm đề tài) cho biết, hiện nay, bệnh viêm loét dạ dày tá tràng là bệnh phổ biến, xuất hiện ở nhiều quốc gia và ở mọi lứa tuổi. Đặc biệt, ở các nước đang phát triển, tỷ lệ người bệnh ước tính khoảng 10%, hàng năm tăng khoảng 0,2%. Ở Việt Nam, theo điều tra trong những năm gần đây, bệnh chiếm khoảng 26% và thường đứng đầu trong các bệnh về đường tiêu hóa và có chiều hướng ngày càng gia tăng. Một trong những nguyên nhân chính gây bệnh được xác định là do vi khuẩn HP hiện diện trong niêm mạc dạ dày của 75-85% bệnh nhân loét dạ dày và trên 90% bệnh nhân loét tá tràng. Nguy hiểm hơn, vi khuẩn HP còn là tác nhân gây nên ung thư dạ dày, đứng thứ 2 sau ung thư phổi, ở nam giới và thứ 3 ở nữ giới. Chính vì vậy, mục đích của điều trị viêm loét dạ dày – tá tràng là tiêu diệt vi khuẩn HP, làm giảm lượng acid dạ dày và giảm tỷ lệ tái phát loét do vi khuẩn HP.
Clarithromycin là một trong những kháng sinh được ưu tiên sử dụng trong phác đồ điều trị bệnh lý viêm loét dạ dày - tá tràng do vi khuẩn HP với đặc tính bền vững trong môi trường acid. Tuy nhiên, kháng sinh này lưu giữ tại dạ dày rất ngắn, nồng độ trị liệu của thuốc không tới được lớp màng nhầy để diệt vi khuẩn. Clarithromycin khi uống được hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa và sinh khả dụng dạng nguyên vẹn chỉ đạt khoảng 55%. Đây là một trong những nguyên nhân gây nguy cơ thất bại trong điều trị. Vì vậy, để có hiệu quả trên vi khuẩn HP tốt thì người bệnh phải dùng thuốc liều cao và nhiều lần trong ngày. Điều này sẽ ảnh hưởng tới người bệnh bởi tác dụng không mong muốn và độc tính của clarithromycin như rối loạn tiêu hóa, rối loạn chức năng gan thận, có thể bị điếc,…
Hiện có nhiều dạng bào chế khác nhau để điều chế hệ thống phân phối thuốc lưu giữ tại dạ dày, trong đó dạng thuốc nổi được sử dụng phổ biến, với nhiều ưu điểm như tăng cường tác dụng tại chỗ của thuốc tại dạ dày, kéo dài thời gian lưu giữ thuốc tại dạ dày giúp quá trình hòa tan, phóng thích dược chất trong kiểm soát, mang lại nhiều thuận lợi cho hoạt chất hấp thu tốt ở dạ dày; hoạt chất ít tan trong ruột, hoạt chất chậm hấp thu. Tuy nhiên, trên thị trường Việt Nam hiện chưa có dạng thuốc nổi trong dạ dày chứa clarithromycin 500 mg.
Trong đề tài này, nhóm nghiên cứu đã xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nổi trong dạ dày clarithromycin 500 mg; xây dựng và thẩm định quy trình định lượng clarithromycin trong môi trường thử hòa tan; thẩm định quy trình định lượng viên chứa clarithromycin nổi trong dạ dày bằng phương pháp HPLC (sắc ký lỏng hiệu năng cao); xây dựng mô hình và tối ưu hóa công thức viên clarithromycin 500 mg nổi trong dạ dày đạt theo tiêu chuẩn cơ sở; đánh giá in vivo chế phẩm trên chó bằng phương pháp X quang để xác định thời gian lưu của thuốc trong dạ dày; xây dựng tiêu chuẩn cơ sở viên nổi trong dạ dày chứa clarithromycin 500 mg;…
Theo đó, công thức điều chế viên nén bao phim bao gồm: clarithromycin 500 mg; tá dược vừa đủ 1 viên gồm hydroxypropyl methylcellulose, natri hydrocarbonnate, PVP (polyvinylpyrrolidone) K30, talc, magnesi stearate, Avicel pH 101, titan dioxid, nước RO, ethanol. Viên nhân clarithromycin 500 mg được điều chế bằng phương pháp xát hạt ướt và bao phim viên ở qui mô pilot (3.000 viên/lô), thực hiện tại nhà máy trên thiết bị qui mô pilot. Công thức và quy trình bào chế viên bao phim clarithromycin 500 mg nổi trong dạ dày đã được thực hiện ở qui mô 10.000 viên.
Quá trình xây dựng và thẩm định phương pháp định tính, định lượng clarithromycin trong viên, trong thử độ hòa tan và xác định tạp liên quan của clarithromycin bằng phương pháp HPLC đã cho thấy tính tương thích hệ thống, tính đặc hiệu, độ lặp lại, giới hạn phát hiện và độ đúng trong giới hạn tuyến tính. Đánh giá in vivo thành phẩm viên nổi trong dạ dày clarithromycin 500 mg bằng phương pháp chụp X quang trên chó cho thấy, thuốc nằm gần tại lỗ môn vị và 4 giờ sau khi uống, thuốc vẫn còn lưu trong dạ dày, dài hơn so với viên thường qui khoảng từ 30-60 phút. Viên nén bao phim nổi trong dạ dày chứa clarithromycin trong điều kiện bảo quản nhiệt độ thường sau thời gian theo dõi 27 tháng có độ ổn định tốt, hoạt chất không bị biến tính và hàm lượng ổn định. Do đó, hạn dùng được tính là 24 tháng kể từ ngày sản xuất.
Chủ động sản xuất
Theo ThS. Cao Thị Thanh Thảo, thành công của đề tài có ý nghĩa thực tiễn, cho phép chủ động sản xuất trong nước viên clarithromycin nổi trong dạ dày, ứng dụng trong các bệnh lý cần khả năng lưu giữ thuốc tại dạ dày trong khoảng thời gian xác định. Quy trình và sản phẩm trong khi thực hiện đề tài được ứng dụng tại Trung tâm KHCN Dược Sài Gòn và nhà máy liên doanh Meyer – Bristol. Quy trình có thể chuyển giao cho các nhà máy sản xuất thực phẩm chức năng, thuốc sau khi có số Visa. Sản phẩm tạo ra có hiệu quả kinh tế vượt trội, giá rẻ hơn 50% so với thuốc ngoại nhập và chủ động hơn so với hàng nhập khẩu (ví dụ như sản phẩm thuốc dạng phóng thích kéo dài clarithromycin MR 500 mg). Do đó, sản phẩm nếu được ra thị trường sẽ tiết kiệm đáng kể nguồn chi phí khi điều trị nhằm giảm các bệnh dễ dàng tái phát như nhiễm vi khuẩn HP.
Tuy nhiên, trước khi đưa vào sản xuất đại trà, cần tiến hành thêm các thử nghiệm trên lâm sàng, đồng thời, đánh giá sinh dược học trên đối tượng thử nghiệm để so sánh. Hiện nhóm nghiên cứu đang xin giấy công bố, sở hữu trí tuệ và mong muốn chuyển giao công nghệ, xúc tiến đánh giá lâm sàng để sản xuất viên clarithromycin nổi trong dạ dày đưa vào thị trường.
Vân Nguyễn (CESTI)