Viên nén “2 trong 1”
Viên MET – AMLO là kết quả của đề tài “Nghiên cứu bào chế và đánh giá tương đương sinh học của viên nén bao phim chứa metoprolol 50 mg phóng thích kéo dài và amlodipin 5 mg phóng thích tức thời” được Sở Khoa học và Công nghệ TP.HCM nghiệm thu tháng 7/2018. Có thể gọi MET - AMLO là viên nén “2 trong 1” bởi nó phối hợp metoprolol succinat và amlodipin besilat trong cùng một viên thuốc dạng viên nén hai lớp, với hai cơ chế phóng thích hoạt chất khác nhau. Trong đó, thành phần metoprolol succinat phóng thích kéo dài và amlodipin besilat phóng thích tức thời. Đây là biện pháp tối ưu giúp kiểm soát huyết áp ổn định trong suốt 24 giờ, và cũng là dạng bào chế mới cho nền công nghiệp dược trong nước.
ThS. Nguyễn Thị Linh Tuyền (chủ nhiệm đề tài) cho biết, trong điều trị tăng huyết áp, đơn trị liệu là điều trị chuẩn ban đầu để kiểm soát huyết áp ở hầu hết các bệnh nhân. Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu gần đây cho thấy, việc phối hợp thuốc là cần thiết để kiểm soát huyết áp. Theo Hiệp hội tăng huyết áp châu Âu (ESH) và Hiệp hội tim mạch châu Âu (ESC), hầu hết bệnh nhân cần ít nhất hai thuốc để đạt mục tiêu, điều trị có thể bắt đầu bằng đơn trị liệu hay phối hợp hai thuốc ở liều thấp. Do đó, phối hợp thuốc là rất cần thiết trong điều trị tăng huyết áp.
Metoprolol succinat là chất đối kháng chọn lọc β1-adrenergic không có hoạt tính nội tại giống thần kinh giao cảm. Tuy nhiên, nhược điểm của metoprolol succinat là bị chuyển hóa mạnh bởi enzyme gan và có thời gian bán thải ngắn (3-4 giờ), sinh khả dụng thấp (khoảng 40%) gây bất tiện do phải dùng thuốc nhiều lần trong ngày. Để khắc phục tình trạng này, dạng thuốc phóng thích kéo dài được đề xuất giúp duy trì nồng độ thuốc trong máu, giảm tác dụng phụ và nâng cao hiệu quả trị liệu. Amlodipin besilat là chất ức chế kênh calci thuộc nhóm dihydropyridin, thường được lựa chọn trong phối hợp điều trị tăng huyết áp kèm bệnh mạch vành. Do amlodipin besilat là thuốc có thời gian bán thải dài (30-40 giờ) nên được đề xuất bào chế dưới dạng phóng thích tức thời.
Việc phối hợp hai hoạt chất metoprolol succinat và amlodipin besilat để điều trị tăng huyết áp trong cùng một dạng bào chế là viên nén hai lớp, trong đó, lớp metoprolol succinat phóng thích kéo dài và lớp amlodipin besilat phóng thích nhanh đã được nhiều tác giả nghiên cứu trên thế giới quan tâm bởi những ưu điểm của nó so với dạng bào chế đơn liều của từng thành phần. Sự kết hợp này giúp tăng hiệu quả hạ huyết áp, giảm tác dụng phụ, có thể cải thiện độ dung nạp của bệnh nhân, giảm biến cố tim mạch, sử dụng trong điều trị khi bệnh nhân dùng đơn trị với thuốc chẹn β hay thuốc chẹn kênh calci không đủ hiệu quả.
Với đề tài nêu trên, nhóm nghiên cứu đã xây dựng quy trình định lượng đồng thời metoprolol và amlodipin trong chế phẩm và trong môi trường hòa tan bằng phương pháp pháp HPLC đầu dò PDA; xây dựng quy trình bào chế viên MET - AMLO; nghiên cứu nâng cấp quy trình sản xuất viên MET - AMLO ở quy mô 10.000 viên/lô. Đồng thời nhóm đã xây dựng tiêu chuẩn kiểm nghiệm cơ sở (TCCS) cho viên MET – AMLO theo quy định của Dược điển Việt Nam 5 và theo UPS 38 (Dược điển Mỹ). Bản TCCS đã được áp dụng để kiểm nghiệm thuốc nghiên cứu trước khi nghiên cứu tương đương sinh học.
Viên MET – AMLO đạt chỉ tiêu độ hòa tan theo TCCS với phần trăm metoprolol succinat phóng thích ở thời điểm 1 giờ (13,82%), 4 giờ (37,92%), 8 giờ (57%) và 20 giờ (87,15%); phần trăm amlodipin besilat phóng thích ở thời điểm 30 phút là 99,32%. Độ ổn định của viên cũng được nghiên cứu trong điều kiện dài hạn trong suốt 12 tháng. Ở tháng thứ 12, viên vẫn đạt các chỉ tiêu khảo sát như cảm quan, độ phóng thích hoạt chất và hàm lượng hoạt chất.
Kết quả đánh giá sinh khả dụng và đánh giá tương đương sinh học của viên MET - AMLO so với viên đối chiếu Selomax của AstraZeneca cho thấy, thuốc nghiên cứu cho hiệu quả tương đương, nên có thể thay thế thuốc đối chiếu trong điều trị tăng huyết áp.
Sẵn sàng chuyển giao công nghệ cho sản xuất
Theo ThS. Nguyễn Thị Linh Tuyền, hiện nay ở Việt Nam chưa có đề tài nào nghiên cứu thuốc dạng viên có phối hợp hai thành phần như trên. Các cơ sở trong nước chỉ bào chế viên amlodipine thông thường (một thành phần), thậm chí chưa bào chế được viên metoprolol succinat phóng thích kéo dài. Bệnh nhân thường phải sử dụng kết hợp các viên riêng lẻ từng phần (1 viên metoprolol succinat + 1 viên amlodipine besilat) hoặc phải nhập khẩu thuốc cho nhu cầu điều trị, làm tăng giá thành điều trị. Do vậy, thành công của đề tài này tạo ra một bước tiến cho ngành dược trong nước, qua việc phát triển dạng bào chế thuốc mới với giá cả hợp lý nhưng vẫn cho hiệu quả trị liệu cao.
Viên MET - AMLO với ưu điểm được bào chế hai lớp, trong đó lớp metoprolol succinat phóng thích kéo dài nên giảm được số lần dùng thuốc/ngày (viên thông thường dùng 2-3 lần/ngày) cũng như giảm số lượng viên trên một lần uống, tránh tình trạng quên dùng thuốc thường xảy ra ở người lớn tuổi. Đồng thời, việc phối hợp hai hoạt chất trong cùng một viên thuốc giúp tăng hiệu quả hạ áp, người bệnh sẽ nhanh chóng đạt được huyết áp mục tiêu.
Kết quả của đề tài với các quy trình đã được chứng minh tính ổn định, cho phép bào chế ở quy mô nhỏ và tiến tới nâng cấp sản xuất ở quy mô công nghiệp. Qua đó góp phần chủ động sản xuất trong nước, thay thế ngoại nhập trong điều trị cao huyết áp. Tuy nhiên, để đưa vào sản xuất công nghiệp, cần nâng cấp cỡ lô và đánh giá tương đương sinh học ở quy mô sản xuất theo quy định. Hiện tại, nhóm nghiên cứu sẵn sàng chuyển giao quy trình sản xuất, quy trình kiểm nghiệm hoặc hợp tác với các doanh nghiệp sản xuất dược phẩm trong nước để sớm sản xuất viên MET - AMLO đưa ra thị trường, phục vụ nhu cầu trong nước.
Vân Nguyễn (CESTI)
Viên MET - AMLO, khi được sản xuất trong nước và thương mại hóa, sẽ giúp người bệnh tiếp cận được loại thuốc mới có hiệu quả điều trị cao mà giá thành lại giảm khoảng 30-50% so với ngoại nhập (dự kiến viên MET - AMLO có giá thành khoảng 8.000 - 11.000 đồng).